作者：admin 发布时间：2023-01-10 22:30:09 分类：头条 浏览：193 评论：0
来源丨21新健康（Healthnews21）原创作品
作者/朱萍 武瑛港
1月8日，根据国家医保局消息，2022年医保谈判正式收官，辉瑞新冠口服药Paxlovid因企业报价高未能通过谈判纳入医保目录。有媒体报道称辉瑞实际报价600-700多元，但据接近国家医保局人士向21世纪经济报道记者指出，Paxlovid在本次医保谈判中基本未降价。
但实际上，除了价格，目前公众更关注的是什么时候能够买到药品，而这背后还涉及产能问题。据了解，Paxlovid是“奈玛特韦片/利托那韦片”组合包装，华海药业负责奈玛特韦制剂生产，并完成组合包装；歌礼药业为辉瑞中国在中国大陆生产和供应利托那韦片。
不过，据21世纪经济报道记者从华海药业获悉，其正在推进辉瑞产品本地化生产的各项工作，以保障产品在中国市场的供应，但因为签订了保密协议，具体细节无法透露；另21世纪经济报道记者从可靠消息获悉，目前歌礼药业利托那韦片生产正在正常进行。
Paxlovid何时能够在华生产？一位业内资深人士向21世纪经济报道记者表示，我国目前实行MAH制度（药品上市许可持有人），何时进行生产取决于辉瑞何时拿到本地化生产许可证。一位与辉瑞签订代加工协议的药企负责人向21世纪经济报道记者表示，自签订合同起至今未接到辉瑞下单需求。
不过，1月9日，辉瑞公司首席执行官Albert Bourla在JP摩根医疗健康大会上表示，辉瑞与中国就Paxlovid在华定价的谈判已经中断，原因是中国政府要求的价格低于Paxlovid在中低收入国家的售价。此外，报道称中国方面正在与辉瑞就允许当地制药商生产仿制药并进行销售一事进行沟通的消息是不准确的。在未来3~4个月内通过中国本地合作伙伴实现新冠口服药Paxlovid本地化生产。
此外，在需求带动下，目前辉瑞新冠口服药的印度仿制版不断流入我国市场，引起不少人对中国是否能以公共健康危机为由依法对Paxlovid进行强仿（实行药品专利强制许可）的讨论。对此，北京中医药大学岐黄法商研究中心主任、医药卫生法学教授邓勇向21世纪经济报道记者表示，强仿可能性不大，我国没有先例，少数几个药企曾申请过，没有成功。
“其背后是我国药品政策强调守正创新、保护企业创新积极性的考虑，贸然采取强制许可会严重打击企业研发积极性，久之就会导致行业里全是仿制药企业，市场充斥着恶性竞争，印度前车之鉴，我国不能再犯。” 邓勇说。
中国本地化生产何时启动？
患者对Paxlovid的需求到底有多大？
根据财报，2022年辉瑞计划生产1.2亿个疗程Paxlovid（不包含中国市场）。但是从国际市场来看，根据国元国际研报，2022年全球约有2.5亿人需要抗新冠病毒药物，即约有1.3亿疗程的需求缺口，而且终端市场对Paxlovid的需求量还将显著增加。
近日有消息显示，上海多个社区卫生服务中心已有Paxlovid到货，医保报销后自费189元/盒，但部分社区卫生服务中心Paxlovid已经断货。另据了解，北京多家社区医院收到大量关于Paxlovid的咨询，但大部分社区医院仍然尚未到货，即使到货，通常也只有十几盒。
据西南证券预测，全球口服新冠药物市场规模为数十亿至上百亿美元，假设口服药物每疗程单价分别为500/300/100美元，对应市场空间分别为900/540/180亿美元。华创证券认为，预计欧美发达国家市场在300亿美元级别，国产新冠口服药未来每年（储备）需求量有望达到亿人份级别。
另据报道，2022年12月Paxlovid曾被黄牛炒到5万元一盒，近日天津市相关部门还成功查处一起倒卖Paxlovid的违法行为——以1890元价格购进再以7000元出售。另外印度新冠仿制药陷近日陷入“假药”风波，根据华大集团CEO尹烨在社交平台发布的数据，在150个新冠仿制药样本中仅8份检出有效成分。
而在这些问题背后，或许与Paxlovid的产能和生产特点有重要关系。
根据Airfinity数据，Paxlovid生产过程需要从全球供应商大量采购38种不同的原料和试剂。辉瑞官方专家向媒体表示，生产Paxlovid（主要是奈玛特韦）就像搭积木，关键原料都在不同地区，制造商涉及超10个国家的20多个地点，其生产周期已从最初的9个月缩短至7个月。
除了生产步骤繁琐，Paxlovid的生产还会遇到供应链问题。
根据果壳网信息，Paxlovid生产链条的不少生产步骤涉及Boc基团，即二碳酸二叔丁酯（DIBOC），但DIBOC的产能并不高，因为其上一级原料是叔丁醇钠，后者需要用叔丁醇和金属钠合成，但是包括美国在内的绝大多数国家都会遇到上游供应链瓶颈——没有足够多的金属钠。
国联证券曾分析称，金属钠性质极为活泼，生产需要在干燥且温度较低的环境下进行，发达国家的产能逐步退出，现已经主要集中在国内，同时国家对于新建产能的审批极为严格，行业具备强壁垒。
在面临多重挑战的同时，其实辉瑞也在拓展产能，但是目前有代加工合作商停产已久。
2022年6月，辉瑞官网发布声明称，将在美国密歇根州卡拉马祖工厂投资1.2亿美元生产新冠口服药Paxlovid。
2022年8月，辉瑞与华海药业就Paxlovid签署本地化生产协议，华海药业将在协议期内为Paxlovid提供制剂生产服务。
2022年10月，歌礼制药披露，其全资附属公司已与辉瑞签订授权与供应协议，歌礼将为辉瑞在中国大陆生产和供应利托那韦片。
21世纪经济报道记者从可靠信源独家获悉，歌礼制药目前进展顺利，正在正常生产。华海药业方面告诉21世纪经济报道，其正在推进辉瑞产品本地化生产的各项工作，以保障产品在中国市场的供应，但因为签订了保密协议，具体细节无法透露。
一位与辉瑞签订代加工协议的药企负责人告诉21世纪经济报道，其所在企业属于代加工合作模式，随时都可启动生产，但是目前辉瑞还没有下达生产的订单。
另外2022年2月，博腾股份公告称收到辉瑞新一批采购订单，公司将提供CDMO服务，订单金额6.81亿美元，但对于采购产品的名称、用途或适应症、配套工艺流程等信息均未公布。
上述药企负责人向21世纪经济报道表示：“博腾股份目前非常着急，他们是一级合作商，为此订单已投入大量的基础设施和人员，但现在订单迟迟不能恢复，可能会面临不小的损失。”
一位业内资深人士向21世纪经济报道记者表示，我国目前实行MAH制度（药品上市许可持有人），何时进行生产取决于辉瑞何时拿到本地化生产许可证。
对于未收到生产订单的原因，上述药企负责人向21世纪经济报道表示，还可能跟美国FDA对Paxlovid有异议有关，每个国家都有自己的管理流程，该药上市本就是美国FDA开了紧急通道，或许目前国内市场的需求会促使美方调整，但目前尚未得到正式通知。
上述药企负责人进一步指出，Paxlovid实际效果可能没有大家传的那般神奇，“而且现在奥密克隆重症率较低，如果使用该药能有改善，那说明这个人本身体质还可以，服用其他缓解药物可能同样可以达到效果，对于这点，辉瑞也是认同的。相对来讲，我们对这一药物的合成方程式、药理和病理报告等信息都有详细了解，比较清楚这一药物的基础情况和背景。”
据了解，2021年底辉瑞公布Paxlovid临床研究结果，中期分析显示，该药物将高危新冠患者住院和死亡风险降低了89%。但是其疗效似乎一直存在争议。
2022年6月14日，Paxlovid发布一项Ⅱ/Ⅲ期临床试验（EPIC-SR）结果，试验宣告“失败”，原因包括其次要终点即住院或死亡相关风险，不具备统计学意义等，辉瑞也终止了该试验。2022年8月24日，以色列最大医疗机构在《新英格兰医学杂志》上发表的文章指出，Paxlovid只在65岁或以上的高危患者中起到明显作用，没有证据表明对年轻人群体有效果。
香港大学李嘉诚医学院生物医学学院、病毒学专家金冬雁教授也曾向21世纪经济报道记者表示，Paxlovid患者在感染后的72小时内服用效果最好，若出现重症就没有太大价值，数据显示该药对65岁以上老人及有基础病的患者较为有效，能降低81%死亡率，但40-64岁年龄组没有明显获益。
另据相关研究，Paxlovid由于包含 CYP3A4 酶抑制剂利托那韦，造成其与很多药物存在相互作用，并影响肝肾功能，所以很大程度上限制了其用药人群，增加了有基础疾病和老年人群的用药风险。
上海市浦东医院药剂科相关人员曾统计2022年4 -6月的203例使用Paxlovid的患者病例，其中有136例用药不合理，用药不合理率67.00%，不合理使用情况共发生180例次，其中联合用药不适宜47例次，占比26.11%。
我国能否依法强仿？
除了疗效问题，为解决Paxlovid产能问题，一方面国内需要更多有效治疗新冠的药物，据梳理，目前国内共有3款口服小分子新冠药物获批上市，分别为辉瑞Paxlovid、默沙东莫诺拉韦、以及真实生物阿兹夫定，此外还有6款国产新冠口服药进入3期临床阶段。
另一方面，能否对Paxlovid进行强仿也逐渐成为近期业内关注的焦点。据了解，药品专利强制许可属于通过国家强制力实施的强行仿制，不需要经过药品专利权人同意。
我国专利法也有根据公共利益需要的强制许可相关规定。如专利法第54条：在国家出现紧急状态或者非常情况时，或者为了公共利益的目的，国务院专利行政部门可以给予实施发明专利或者实用新型专利的强制许可。
此外，根据2018年发布的《国务院办公厅关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》，在国家出现重特大传染病疫情及其他突发公共卫生事件或防治重特大疾病药品出现短缺，对公共卫生安全或公共健康造成严重威胁等非常情况时，为维护公共健康，由国家卫健委会同相关部门进行评估论证，向国家知识产权局提出实施强制许可的建议，国家知识产权局依法作出给予实施强制许可或驳回的决定。
对此，邓勇教授向21世纪经济报道记者表示，强仿可能性不大，我国没有动用强制许可制度的先例，少数几个药企曾申请过，也没有成功。
“其背后是我国药品政策强调守正创新、保护企业创新积极性的考虑，如果贸然采取强制许可，开了先河，那么药企面对动辄百亿、耗时极长的新药研发就会望而却步，会严重打击企业研发积极性，久之就会导致行业里全是仿制药企业，这些企业没有核心技术壁垒，整个市场就会充斥着恶性竞争，印度前车之鉴，我国不能再犯。” 邓勇说。
曾有长期关注印度仿制药市场的业内人士告诉21世纪经济报道，印度药价之所以便宜主要是他们此前强制推行强仿政策，药企不支付专利费，也不需要投入前期的研发费用，人工成本便宜，造价低廉。中国按长远发展规划选择了尊重国际专利法，有别于印度强仿之路，但其中一些印度药仿制发展的技术、路径等值得中国医药学习，如国际化出口区域路径选择、研发投入的提前布局、仿制药垂直一体化和品牌建立等。
中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖曾表示，按照国际公约，通常仅在一些特殊情况下，比如重大灾害或者重大疫情时，一国政府才可以在原研药尚处在专利期时启动强制仿制政策。但是以创新驱动为发展引擎的中国，对知识产权保护非常重视，所以对启动强制仿制持非常慎重。
另有分析显示，药品专利强制许可的实施可能会极大削弱创新药企业研发的积极性，如果实施不当，还会导致国际纠纷和贸易摩擦，甚至出现“无药可用”的困境。因此发达国家对强制许可的实施采取了极为保守的态度，只有在重大疫情发生的情况下才启动，并且多作为价格谈判的手段。
因此，如何处理防治重大灾害疫情和保护知识产权之间的平衡，似乎是药品专利强制许可的关键问题。
邓勇向21世纪经济报道记者分析，一方面，目前国内对新冠已经降为乙类乙管，另一方面，“面临重大灾害或者重大疫情的需要”和“对知识产权的保护”不是对立关系，所以讲“平衡”是不合适的。
邓勇指出，就好比 “对金钱的需要”和“尊重个人所有权”不是对立关系一样。同理，要坚持保护知识产权的原则，在面临重大灾害或者重大疫情之时，可以用多方面措施去解决。
“况且即使放开了强制许可，要广泛应用也存在必须解决的系列问题，包括服药要求严格、仿制效果未必理想等。所以其实谈不上平衡，坚持该坚持的原则，这本身就是面临重大灾害或者重大疫情的需要。” 邓勇说。
对此问题，国家知识产权局专利局专利审查协作河南中心相关研究人员也曾发布文章分析称，在本次疫情中，中国专利强制许可制度的实施难免引起以美国为代表等多国的围追堵截，必定困难重重，面对当下疫情困境，除了专利强制许可外，通常还有“专利法定许可”和“专利当然许可”等其他方式。
据介绍，专利法定许可同专利强制许可一样，也具有非自愿性，与专利强制许可实质相同，均在无征得专利权人的授权下而实施专利权，因此在其实施的过程中，同样会面临与专利强制许可类似的压力。
专利当然许可则是指专利权人主动申请，约定许可费用，自愿许可任何人使用其专利的行为，具有主动性、自愿性、单向性、普通性和低成本性。对此，邓勇告诉21世纪经济报道记者，辉瑞大概率不会做专利当然许可，因为它是企业，不是慈善机构，企业都要盈利，所以不太可行。