“最强代工”华海药业： 两大新冠口服药都是它生产，仿制药出海第一人

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　　原标题：【特写】“最强代工”华海药业：两大新冠口服药都是它生产，仿制药出海第一人

　　记者 | 黄华

　　编辑 | 谢欣

　　半年之内，华海药业连续斩获备受瞩目的大订单。

　　近日，华海药业公告称，公司与旺实生物就新冠口服药物氢溴酸氘瑞米德韦片（下称“VV116”，商品名：民得维）的生产、供应建立合作。华海药业将受托生产和供应VV116的原料药，同时受托生产VV116制剂，协议有效期为十年。

　　而在去年8月，华海药业也曾受托生产辉瑞公司的新冠口服药奈玛特韦/利托那韦片（下称“Paxlovid”），并在去年3月就获得了辉瑞新冠口服药的日内瓦药品专利池（Medicines Patent Pool， MPP）授予，简称“MPP授权”，可同时仿制奈玛特韦原料药和制剂。

　　获得MPP授权，意味着企业可“破格”仿制专利未到期的原研药；企业不仅能获得相关技术支持，还能向MPP许可覆盖的中低收入国家供应产品，也就相当于进入了更广阔的国际供应链之中。

　　当前，新冠口服药的生产速度、质量与供应量都是保障疫情救治的重要因素，而无论是外资企业辉瑞还是本土企业君实生物，都选择了与华海药业开展生产合作。

　　数次获得青睐、手握两大新冠口服药“代工许可”的华海药业究竟有何特殊之处？

　　仿制药出海“第一人”

　　无论是辉瑞、君实生物还是MPP，华海药业获得的合同都可以理解为“帮忙做药”。

　　这实则考验了企业两方面的能力，即能按合同把药品生产出来，以及合作生产的药品能够符合国际药品生产的质量体系标准。

　　华海药业以原料药起家。在华海药业所在的浙江台州，分布着万万千千做原料药的工厂。台州的化学原料药出口量一直保持在占全国总额十分之一的水平，是全球知名原料药采购“超级市场”。

　　1989年，华海药业创始人陈保华与浙江化工学院（现浙江工业大学）的同窗周明华一起辞职下海，创立临海市汛桥合成化工厂，以加工和销售胆囊炎药物曲匹布通（舒胆通）的中间体起步创业。

　　医药中间体是药品合成过程中需要用到的化工原料。它们不是药品，生产要求比药品低，对于初出茅庐的化工厂而言容易上手。同时，医药中间体的利润率高于一般化工产品。不过，受市场竞争因素影响，医药中间体在面世3-5年后利润率就会大幅下降。

　　所以，对于医药中间体的生产商而言，需要不断开发新产品或是改善工艺，才能提高利润率。

　　983年，21岁的陈保华从浙江化工学院化学分析专业毕业，同年分配到浙江海门制药厂，从技术员做起，后来成长为质检科副科长。

　　不难推测，从成立之初开始，工艺探索和优化就是华海药业的“生存战”。而除了生产工艺，大量的出口业务是华海药业能快速成长起来的原因。长久以来，合同项目制、以项目带动销售的业务模式也成为了该公司的主要业务模式。也就是，在“代工”方面，华海药业经验颇丰。

　　2001年，临海市汛桥合成化工厂改制为浙江华海药业股份有限公司。2003年，华海药业上市，成为临海第一家上市公司。2003年-2005年间，华海药业的业绩数据显示，其出口业务占比在九成以上。不过，公司当时的主营产品多为中间体和原料药，成品药的比重较小。

　　如果说，拥有大量的合成工艺经验和长期出口订单的接洽经历，能够帮助华海药业获得下游企业有关原料药、中间体的订单，那么，在新冠药物的委托生产协议方面，首先需要验证的是该公司的成品药物生产能力。并且，和辉瑞这样的跨国药企合作，还需要进一步证明该公司的整个生产体系符合国际监管标准。

　　事实上，华海药业是国内首家实现国产药品制剂出海的公司。2007年7月，华海药业公告称，公司收到美国食品药品监督管理局（FDA）的通知，公司的奈韦拉平片的新药简略申请（ANDA）已获得批准，批准文号为ANDA078644。

　　奈韦拉平片也属于抗病毒类药物。它是HIV-1的非核苷类逆转录酶抑制剂，常与其它抗逆转录病毒药物一起使用来治疗HIV-1感染，是一款历史悠久的药物，原研为勃林格殷格翰（Boehringer-Ingelheim，BI），1996年在美国上市，活性成分为Nevirapine。华海药业奈韦拉平片的新药简略申请获批，相当于拿下了美国的仿制药资格。

　　华海药业在公告中同时表示，这是国内获得的首个美国FDA制剂文号，标志着该产品具备了在美国市场销售的资格。在2007年，奈韦拉平片在美国还没有专利到期，华海药业甚至是提前布局。而在此前，奈韦拉平制剂生产线也以零缺陷通过美国FDA认证。

　　这意味着，华海药业的奈韦拉平片及其生产体系均被FDA认可。

　　当然，奈韦拉平片仅仅是华海药业成品制剂出海的开端。自奈韦拉平片之后发展至今，该公司出口的制剂覆盖领域非常广泛。当前，其更被大众熟悉的是其在心血管类、精神障碍类、神经系统类、抗感染类等制剂的优势。

　　其中，具体产品包括阿哌沙班片、左乙拉西坦注射液、非布司他片、琥珀酸美托洛尔缓释片等。也就是，不仅仅是奈韦拉平片这一款抗病毒药物，华海药业更多的药品以及其背后的生产体系、质量安全均被FDA认可。

　　这样的转变也兑现在公司的业绩上。2022年前三季度，华海药业的原料药收入约为23.2亿元；制剂收入以已经为33.6亿元。其中，海外制剂收入约为7.4亿元。

　　而如果按照截至目前新药简略申请（ANDA）文号数量超70个的成绩，和国内其他公司相比，华海药业称的上是美国市场上的“一线仿制药企”。换言之，在FDA认可的体系之下，华海药业是国内被美国药品监管体系认可次数最多的企业。

　　2月1日，某从事药物生产加工领域的专业人士在推测辉瑞选择合作方的标准时提及，对于辉瑞而言，企业名誉一定是其首要的考量因素，华海药业的大量出口制剂证明了双方是能在一个质量体系标准之下开展合作的。同时，能进入辉瑞的供应链体系不容易，国内公司之中，也就只有华海药业能把相关的生产资源都腾出来，保障生产质量。以及，抗病毒类药物和普通药物相比，对整个生产环境的要求不低。

　　除了美国，华海药业的大部分原料药及固体制剂产品已通过澳大利亚、韩国、法国和意大利等国家的官方认证。发展至今，华海药业是通过美国、欧盟、WHO（世界卫生组织）、澳大利亚、日本、韩国等主流市场官方认证最多的制药企业之一。这也意味着，这家公司生产的产品获得了广泛的认同。

　　而早在成品制剂出口美国之前，华海所有的原料药及制剂产品都通过了国内GMP（药品生产质量管理规范）认证。2000年7月，华海药业首个原料药车间通过了国家GMP认证，由此开启由中间体为主的医化企业向以原料药为主的制药企业转型之路。2002年，该公司首个固体制剂车间通过国家GMP认证。近年，华海药业在仿制药集采中的中标表现也证明该公司的国内仿制药业务正在持续发力。

　　代工前还有持证问题要解决

　　目前，华海药业已经成为辉瑞Paxlovid与君实生物民得维的代工生产方。而在进行代工生产前，双方还需确定具体药品的持证问题。

　　以Paxlovid为例，由于其是进口药，它在2022年2月获得的是国家药监局附条件批准进口注册申请，上市许可持有人（MAH）是辉瑞公司（Pfizer Limited）。按照规定，国内并不未允许跨境持证（即国外主体持证、中国主体生产）。由此，考虑到经营成本和效率等因素，进口药物要在国内本地化生产，也需要确定在中国的代理主体。

　　以往，跨国药企在国内的药物经营活动也都有专门的国内代理商，包括其在国内投资建设的公司。这些公司的经营范围大致包括药品进出口、药品生产、药品委托生产、原料药生产、制剂生产等等。

　　如强生解热镇痛产品酚麻美敏片（泰诺）的药品上市许可持有人为上海强生制药有限公司，生产企业为“上海强生制药有限公司”；抗生素类产品阿奇霉素片（商品名：希舒美，系处方药）药品上市许可持有人为“辉瑞制药科技有限公司”，生产企业为“辉瑞制药有限公司”。

　　按照行业常规常态，在进行本地化生产的过程中，摆在辉瑞Paxlovid面前的选择也包括由辉瑞在华子公司自行持证代理。

　　除此之外，选择国内企业作为合作伙伴，例如华海药业代理，是另一种方式。

　　和常规状态下的跨国药企药物经营不同，新冠口服药Paxlovid应用于传染病流行的紧急状态下。因此，国内此前的Paxlovid是由辉瑞从海外向中国发货，甚至还没有来得及在国内进行代理事宜，也就出现了社交媒体公开的Paxlovid说明书中境外持有人、境外生产企业的现象。

　　当然，这只是一种应急的处理方式。而对于辉瑞而言，受制于现行规定下持证方需自行负责产品质量体系这一要求，授权给华海药业能减免一部分工作。不过，华海药业究竟是仅仅作为代工，还是获得更多授权，目前未有结论。

　　而对于君实生物，双方也是早有合作的老熟人了，此前双方曾在肿瘤产品的联合治疗开发上有过合作。

　　一年卖药百亿片

　　2月1日，对于和众多企业的合作事宜，华海药业在回复界面新闻时表示，公司能同时符合中国及多个国际主流官方质量体系要求，拥有完备的生产设备体系、质量控制体系、物料控制体系和公用系统控制体系及领先的质量研究平台，具有从原料药到制剂的垂直一体化产业优势，制剂已形成年产两百多亿片固体制剂生产能力，并已通过欧美CGMP（国际药品生产管理标准）认证。

　　2月1日，前述从事药物生产加工领域的专业人士向界面新闻表示，其个人认为，华海药业之所以获得了辉瑞、君实的合作协议，主要原因包括该公司的生产能力、供应链体系资源，以及原料药制剂一体化的优势。另有数位业内人士也从相关方面肯定了华海药业，并补充提出其在工艺转移质量与执行团队上的优势。

　　此外，在当前对于新冠口服药的迫切需求下，公司产能的重要性不言自明。在产能上，据华海药业2021年报显示，旗下主要有两大生产基地，一个是川南原料药生产基地，杭州生物生产基地。川南原料药生产基地是华海药业缬沙坦原料药及缬沙坦制剂原料药的生产基地。此外，该公司还有临海汛桥生产基地，可生产制剂和原料药。

　　虽然没有披露具体的产量，但是华海药业在2022年11月末答投资者问时提及，该公司制剂销售量为：2020年96亿片，2021年98亿片，2022年上半年58亿片，而从百亿片的年销量之中，也可窥见该公司的生产能力。

　　另一方面，华海药业拥有自主的原料药生产体系也被多位业内人士重点提及，而综合下来看则是其具备原料药到制剂的一体化优势。有业内人士指出，华海药业从原料药生产到制剂压片都有自己的设备，资源足够无需临时外采，可以保障最快时间开工，包括在质控等环节上也有自己的设备，可以缩短时间。与之相比，如台州其他的一些药企虽然原料药上也很强，但在制剂上稍显薄弱。

　　从原料药到制剂的垂直一体化优势下，除了成本控制，此种优势的另一核心竞争力就是供应链保障能力。总结起来就是，新冠口服药生产委托中的药品生产工艺问题、生产供应保障问题，华海药业都有能力解决。

　　另外，Paxlovid作为双药，被认为生产难度更大。事实上，Paxlovid是一款由奈玛特韦、利托那韦两种片剂组成的合装制剂。其中，奈玛特韦为主要药效成分，利托那韦主要辅助升高奈玛特韦浓度。

　　民生证券医药行业首席分析师周超泽此前指出，Paxlovid由双药组成，合成路线较复杂。其中，奈玛特韦（Nirmatrelvir）由三个片段组成，核心中间体SM1和SM2合成具有一定壁垒，考虑时间和设备问题，核心中间体短期供应可能不足。尤其是，SM1合成涉及-120 ℃超低温深冷反应资质和氰化物反应，具有较高的生产资质壁垒，也是短期供应存在瓶颈的重要中间体。相较之下，周超泽认为，默沙东的莫诺拉韦（Molnupiravir）合成相对较简单。

　　对此，另有从事药物开发的人士指出，华海药业是国内第一家通过美国FDA制剂认证的企业，和别的公司相比，其实践经验更丰富。这不仅意味着公司设备、团队配套完善，还意味着它和整个产业链的联系更为紧密，也就更容易获得更优解决方案。同时，在药物开发的过程中，经验的作用也体现在能快速突破，例如在一些工艺参数、放大参数的调整中，实践更多的企业能够更快调整出合适的数值，实现生产。