作者：admin 发布时间：2023-02-17 03:20:05 分类：头条 浏览：212 评论：0
每经记者 林姿辰 每经编辑 文多
2月16日，国内第一梯队创新药企业诺诚健华（SH688428，股价12.44元，市值219亿元）开盘下行，截至收盘，跌幅18.37%。
消息面上，前一日盘后，公司发布公告，近日，Biogen Inc．（以下简称“渤健”，BIIB，股价270.621美元，市值389.70亿美元）通知公司，决定为便利而终止（Terminate for Convenience）双方此前达成的合作和许可协议（指奥布替尼的全球开发和商业化），公司将重获许可协议项下授予渤健的所有全球权利。
对于市场上关于该产品被“退货”的说法，诺诚健华方面接受《每日经济新闻》记者采访时予以否认，并对奥布替尼展示出较高的信心。公司表示相关试验二期数据将在90天之后公布，本次协议终止不会影响首付款及其他相关已确认收入，双方均不会对此次协议终止支付违约金。
但在抛售股票的投资者眼里，双方终止合作的原因不明意味着不确定性。“肝损伤”风险、同类产品竞争日益复杂，都是奥布替尼需要跨过的障碍。
市场声音：8亿多美元里程碑付款收不到了
二级市场对于消息的强烈反应，与奥布替尼的意义不无关联。
对于行业，这款于2020年12月附条件获批的抗肿瘤药物，是第二款获批的国产BTK抑制剂，可用于治疗成人套细胞淋巴瘤（MCL），以及成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。
在2022年末，公司旗下CD19单抗药物在中国香港获批上市之前，奥布替尼是诺诚健华唯一一款商业化产品，上市销售半年多收到了全球MS（多发性硬化症）龙头渤健抛去的橄榄枝，成为公司首款license out（授权合作）的产品。
2021年7月，诺诚健华与渤健就有望治疗MS和其他自身免疫性疾病的口服小分子BTK抑制剂奥布替尼的全球开发和商业化达成合作和许可协议，约定公司将奥布替尼在MS领域的全球独家权利、除中国以外区域内的某些自身免疫性疾病领域的独家权利授予渤健。
根据协议约定，渤健向诺诚健华一次性支付不可退还和不予抵扣的首付款1.25亿美元，并且最高还将有8.125亿美元的销售里程碑付款。
这项合作只维持了约一年半的时间。2月15日，诺诚健华发布公告称，渤健决定为便利而终止（Terminate for Convenience）双方此前达成的合作和许可协议。公司将重获协议项下授予渤健的所有全球权利，包括相关知识产权、研发决策权、生产和商业化权益，以及源自奥布替尼的商业收益。双方将在90天内完成权益过渡。
2月16日，诺诚健华方面对《每日经济新闻》记者表示，Terminate for Convenience是个法律术语，可以被视为自由解除，没有理由（Terminate without Reasons）。这是之前合同里提到的，不需要出现任何情况触及。双方均不会对此次协议终止支付违约金，协议终止也不会影响公司收到的首付款及其他相关已确认收入。
不过，大量投资者还是急忙出逃。截至16日收盘，诺诚健华当天在A股和港股的股价分别下跌18.37%和27.34%。
投资者的悲观情绪或源于两个方面，一是双方合作破裂原因未知，超8亿美元的销售里程碑是否实实在在打水漂了；二是奥布替尼针对MS的开发，此前就已在美国碰壁。
2022年12月23日，诺诚健华曾公告称，美国食品药品监督管理局（FDA）已对奥布替尼用于治疗多发性硬化症实施部分临床搁置。理由是入组患者出现肝损伤。
在美国进行的二期研究将不会开展新的患者招募，受试者如使用奥布替尼70天或更短将中止用药，完成超过70天研究的受试者则获准继续使用奥布替尼。美国以外地区的临床招募将暂停。
公司：“退货说”不当，坚信药物能力
公告发布不久，诺诚健华BTK抑制剂遭渤健所谓“退货”的消息在市场中迅速传播，但在与《每日经济新闻》记者交流时，公司方面称这种说法并不恰当，并表示目前的二期临床试验处于双盲阶段，第三方数据机构正在分析研究，“渤健因为二期临床试验数据不佳终止合作”的说法完全没有根据。
“这次与渤健的合作终止，有猜测是因为相关二期临床试验被hold（暂停）；但其实，双方都没有这样说过。”公司方面人士表示。
在力挺诺诚健华的投资者眼中，渤健和诺诚健华的“和平分手”有另一个版本，即因重磅药物专利到期陷入困顿的渤健，是双方合作终止的主要责任人。
根据2月15日渤健公布的2022年财报，公司全年总营收101.73亿美元，同比下降7.4%，净利润29.62亿美元，同比增长71.43%，研发投入22.31亿美元，同比下降10.8%。
公司收入降低而净利润高速增长的原因，主要包括出售三星Bioepis公司全部股权所得的10亿美元现金（总交易金额为23亿美元）等。
从产品看，渤健针对MS治疗的重磅药物Tecfidera营收为14.44亿美元，同比下降26%；针对髓性肌萎缩症的诺西那生钠营收为17.94亿美元，同比下降5.9%。
据报道，在电话会议中，渤健明确表示会专注于重新调整公司的方向，将重心放在产品销售额增长上，着眼于成本。具体来说，公司将根据项目的成功概率、所需成本，来重排药物研发的优先级，将资源重点放在那些在各自治疗领域具有变革性的产品上，比如阿尔茨海默症药物Leqembi和口服抑郁症新药zuranolone。
诺诚健华还对奥布替尼积极表态，试图给支持公司的投资者打一剂强心针。公司方面称：“欢迎奥布替尼重回公司的自身免疫性疾病管线。奥布替尼治疗MS的II期临床研究仍在进行中，预计2023年第二季度公布中期分析结果。”此外，“公司已在国际顶尖学术会议EULAR以重磅口头报告了奥布替尼治疗系统性红斑狼疮II期临床试验所取得的积极效果，公司坚信奥布替尼在中枢神经系统的血脑穿透屏障（BBB）能力，具备抑制B细胞和髓样细胞功能的潜力，有望为所有MS亚型以及其他自身免疫性疾病进展提供有益的临床价值”。
下一步：奥布替尼揭盲数据将公布
作为一种酶，BTK抑制剂在不同类型的恶性血液病中广泛表达，所以在适应症方面有较大探索空间。截至目前，全球监管机构已批准5款BTK抑制剂，除了奥布替尼，还包括1款国产产品、3款进口产品，分别是伊布替尼（强生/艾伯维）、阿卡替尼（阿斯利康/安斯泰来）、泽布替尼（百济神州）、奥布替尼（诺诚健华）、Tirabrutinib（吉利德/小野药品）。
根据诺诚健华2022年中报，公司有14项奥布替尼适应症在研，除了10项布局在血液瘤领域，还有4项布局在自身免疫性疾病领域，其中包括MS。
但从适应症看，目前获批的BTK抑制剂多被批准用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）、复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、复发/难治性华氏巨球蛋白血症（WM）等血液肿瘤，仅伊布替尼被批准用于治疗慢性移植物抗宿主病（cGVHD）。
换言之，目前还没有BTK抑制剂在自身免疫性疾病领域成药。而在MS领域，BTK抑制剂与肝损伤问题共同出现并非首次。
2022年10月，德国默克Evobrutinib治疗MS的Ⅱ期临床数据显示，治疗组中转氨酶升高的患者比例达26%，表明Evobrutinib存在较高的肝损伤风险；
2022年6月，FDA暂停了赛诺菲Tolebrutinib在MS、重症肌无力方面开展的3期临床试验，原因是出现多例药物引发的肝损伤。不过经过临床调整后，Tolebrutinib治疗多发性硬化症的临床试验之后得以继续招募患者。
整体来看，肝损伤没有堵死BTK抑制剂在MS领域的探索之路，但的确是奥布替尼需要解决的挑战。
对此，诺诚健华方面称，多发性硬化这种疾病似乎对肝脏非常敏感，目前获批MS的药物中绝大多数都有肝功能相关的问题。奥布替尼实验中，受影响患者极少，时间主要发生在前两个月，不过停药可逆。因此需要加强患者转氨酶监测频率，加以预防。奥布替尼在全球Ⅱ期临床试验入组已经基本完成，除去被要求中止用药的患者，有140多名患者可以正常进行数据分析。
具体来说，奥布替尼在美Ⅱ期临床试验原本计划入组160名患者，除去被要求中止用药的患者，目前还有143名患者可以正常进行试验，样本量仍可保证试验结果的统计学意义。
对于该项目未来的走向，诺诚健华方面对记者表示，公司90日过渡后重新接手，不再继续患者入组，而是尽快完成揭盲和数据发布。如果数据比较好，无论是自主承担费用，还是在国际市场寻找商业化合作伙伴，公司都会积极推进III期实验；未来公司在自免管线的综合布局上将有更多主动性和灵活性，例如授权合作可以基于适应症划分全球权利；也可能根据地理区域，划分全球权利。
封面图片来源：视觉中国